Estudio demuestra que una proteína repara ADN de células tumorales

Investigadores del Johns Hopkins informan haber encontrado indicios de que el cáncer surge cuando una parte normal de la maquinaria celular se desvía de su función habitual
Demuestran que proteínas reparan el ADN de células tumorales
(FOTO: Especial)
11/05/2017
00:30
Redacción
Baltimore
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Tras experimentos con células humanas de cáncer de colon en ratones, un equipo liderado por investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins informa haber encontrado indicios de que el cáncer surge cuando una parte normal de la maquinaria celular, generalmente dedicada a reparar el ADN dañado, se desvía de su función habitual (siendo cooptada para un propósito diferente). Según los investigadores, estos hallazgos, si son confirmados por estudios adicionales, podrían llevar a identificar dianas moleculares novedosas para fármacos contra el cáncer o pruebas para identificar recidivas tumorales.

La comunidad científica conoce desde hace mucho tiempo que la inflamación crónica, factor de riesgo para el cáncer, puede producir daños en el ADN. También se sabe que la capacidad proliferativa de las células cancerosas se debe en parte a los llamados factores "epigenéticos", que sabotean la capacidad de los genes de activarse o desactivarse cuando deben hacerlo.

En el nuevo estudio, publicado en la edición del 8 de mayo de Cancer Cell, los investigadores revelaron una conexión entre esos dos fenómenos desviando su atención hacia una proteína conocida como CHD4 (abreviatura de helicasa con cromodominio de unión a ADN 4). Esta es una proteína reparadora del ADN.  

Los investigadores, principalmente Limin Xia, becaria posdoctoral en el laboratorio del Dr. Stephen B. Baylin, titular de la Cátedra de Oncología y Medicina "Virginia and D.K. Ludwig" y subdirector de programas de investigación del Centro Oncológico Kimmel, crearon una serie de experimentos para determinar cómo esta proteína CHD4 repara el ADN dañado.

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Lo primero que hizo el grupo de investigadores fue exponer en el laboratorio las células humanas de cáncer de colon al peróxido de hidrógeno; este daña el ADN mediante un proceso similar a la inflamación, concretamente produciendo moléculas con carga negativa y altamente reactivas llamadas especies reactivas del oxígeno (ERO). Los experimentos comprobaron la presencia de CHD4 en los sitios de ADN dañado apenas minutos después de la exposición al peróxido de hidrógeno y, casi enseguida, venía a unirse a ella una "cuadrilla de reparación" de otras proteínas, constituida en parte de metiltransferasas de ADN, las proteínas que unen grupos metílicos a los genes para "silenciarlos" o desactivarlos. 

Después, los científicos utilizaron un rayo láser para causar daños en el ADN de las líneas celulares de cáncer de colon. Nuevamente, la CHD4 y su cuadrilla de proteínas reparadoras se lanzaron en picada al sitio dañado.

"Este resultado hace pensar que la presencia de CHD4 y las proteínas que la acompañan pueden ser parte de un sistema universal para reparar los daños en el ADN," afirma el Dr. Baylin. Lo que refuerza esa idea, agrega, es que cuando los investigadores inhibieron la producción de CHD4 de las células alterando el gen, las proteínas acompañantes no aparecieron después de la exposición al peróxido de hidrógeno ni al láser.

De acuerdo con el Dr. Baylin ese mecanismo existe para detener el funcionamiento de los genes en las regiones dañadas mientras las células reparan el ADN. No obstante, señala, el equipo de reparación podría perdurar en algunos genes, manteniéndolos desactivados aún después de haber terminado la reparación del ADN o mientras esta continúa en curso.

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Según las observaciones, el tipo de gen que se mantiene desactivado podría relacionarse con el cáncer. El grupo de expertos descubrió que ocho genes con mayor probabilidad de estar ya metilados, y por ende desactivados, en las células de cáncer de colon son considerados posibles supresores tumorales.  Otros estudios han demostrado que estos genes también estaban ya enriquecidos con CHD4. Cuando los investigadores inhibieron la producción de CHD4 de las células, estos genes perdieron su metilación y volvieron a activarse, es decir, a producir proteínas que impedían la proliferación de las células malignas.

Al consultar el Atlas del Genoma del Cáncer, una base de datos financiada por los Institutos Nacionales de Salud que cataloga las mutaciones genéticas consideradas responsables del cáncer, los científicos encontraron que un importante subconjunto de cánceres de colon, pulmón y otros (entre 30 y 40%) tenía niveles mucho más altos de CHD4 que los tejidos sanos.

Intrigados por averiguar cómo la CHD4 es atraída hacia el ADN dañado, la Dra. Xia, el Dr. Bailyn y sus colegas trataron de encontrar otros factores que podrían atraer a la CHD4 a los sitios de ADN dañado. Descubrieron que la proteína CHD4 interactúa directamente con una enzima llamada 8-oxoguanina glucosilasa (OGG1), que extrae la guanina (una de las unidades constitutivas del ADN) cuando sufre algún daño. Cuando extrajeron esta enzima de las células en los experimentos, la CHD4 no llegó a las secciones de ADN dañado

Luego, los investigadores tiñeron el ADN de las células de cáncer de colon para identificar dónde era más probable que la OGG1 estuviera presente, y la encontraron precisamente en los lugares donde estaban los ocho genes supresores tumorales que a menudo están desactivados cuando hay cáncer.

Finalmente, el grupo de científicos realizó una serie de experimentos para analizar el comportamiento de dos grupos de células tumorales: un grupo con una cantidad característicamente alta de CHD4 y otro grupo en el cual los investigadores habían reducido los niveles de la proteína por medio de técnicas genéticas.

Los investigadores observaron que las células de cáncer de colon no alteradas se movían fácilmente en las placas de Petri, atravesaban otras membranas celulares y migraban de una parte a otra en los ratones vivos para formar nuevos tumores: signos típicos de las metástasis.

Por el contrario, cuando los mismos experimentos se llevaron a cabo utilizando las células con CHD4 reducida, vieron que ellas habían perdido todas estas capacidades características de las células tumorales.

"En conjunto," indica el Dr. Baylin, "nuestros experimentos insinúan que la CHD4 y la metilación resultante es un fenómeno verdaderamente importante relacionado con la causa del cáncer de colon y probablemente muchas otras malignidades."

Por consiguiente, agrega, encontrar formas de reducir la cantidad de CHD4 en los tumores podría ser una opción de tratamiento contra el cáncer. Además, señala, monitorear los altos niveles de la OGG1, la cual atrae a la CHD4, podría servirles a los médicos para medir el riesgo de que regrese el cáncer.

Entre otros autores del estudio figuran Yi Cai, Yang W. Zhang, Huili Li, Cynthia A. Zahnow, Wenbing Xie, y Ray-Whay Chiu Yen de Johns Hopkins, y Feyruz V. Rassool del Greenebaum Comprehensive Cancer Center (Centro Oncológico Integral Greenebaum) de la Universidad de Maryland.

jpe

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